« Les cellules cancéreuses doivent souvent survivre dans des conditions difficiles - mauvais approvisionnement sanguin, manque de nutriments, faible apport en oxygène ne sont qu’une part de leurs obstacles. Mais les cancers ont la capacité de détourner des gènes comme HIF-1 pour assurer leur survie. HifReg combinera plusieurs techniques de pointe pour trouver un moyen sûr et efficace de priver le cancer de sa capacité à survivre dans un état de faible oxygénation. »
Prof. Gunnar Dittmar, LIH
HIF1 : la clé de la survie des cellules
Comme toutes les cellules de notre corps, les cellules cancéreuses ont besoin d’oxygène pour survivre. Les
cellules utilisent l’oxygène pour créer de l’énergie à travers un procédé que l’on appelle « phosphorylation oxydative ». Cette énergie sert ensuite à la croissance ou à la division de la cellule, c’est pourquoi limiter l’apport en oxygène d’une tumeur peut l’empêcher de croître.
En cas de cancer solide, les cellules cancéreuses au cœur de la tumeur ne reçoivent pas assez d’oxygène. Toutes les cellules peuvent changer de moyen de production énergétique en cas de manque d’oxygène : la glycolyse est un procédé qui produit de l’énergie à partir de glucose sans dépendre de l’oxygène. Le principal régulateur de ce changement de métabolisme énergétique est HIF-1, ou Hypoxia-Inducible Factor-1. Ce dernier améliore la survie des cellules cancéreuses en manque d’oxygène dans le cancer du sein, du côlon et dans les cas de glioblastome.
Bien que les principales voies régulatrices de HIF-1 aient été identifiées, de nombreux détails sur son fonctionnement demeurent inconnus. Découvrir comment HIF-1 interagit avec d’autres protéines permettrait de mieux comprendre ces processus et de trouver des moyens d’activer et de désactiver HIF-1 par le biais de voies régulatrices alternatives. La régulation des voies cellulaires fonctionne à la manière d’un domino : retirer une partie de la chaîne suffit à chambouler tout le processus.
La Fondation Cancer a cofinancé avec le FNR le projet de recherche HifReg d’un montant de 751 000 €
Collaboration de la Fondation Cancer avec le Fonds National de la Recherche
Retirer aux cellules cancéreuses leur capacité à s’adapter
La phosphorylation oxydative fournit assez d’énergie pour permettre à la cellule de survivre et se multiplier. Mais ce procédé produit des molécules nocives : les espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui peuvent être créées par hyperoxie ou hypoxie (trop ou pas assez d’oxygène). Lorsqu’une tumeur subit un manque d’oxygène, elle doit trouver le moyen d’échapper aux dangers liés à un taux élevé de ROS. HIF-1 permet aux cellules de changer de mode d’approvisionnement énergétique via la glycolyse et permet donc aux cellules cancéreuses d’éviter ce problème.
HIF-1 permet également aux cellules cancéreuses de résister à la chimiothérapie : ceci semble lié à la capacité d’HIF-1 à augmenter le nombre de cellules souches cancéreuses (capables de différencier et de s’adapter pour survivre) en conditions hypoxiques, probablement pour protéger les cellules face aux ROS. Son rôle majeur dans le taux de survie face au cancer a fait de HIF-1 une cible prometteuse en matière de traitements. Mais cibler HIF-1 reste compliqué car il est impliqué dans de nombreuses voies de signalisation essentielles. Jusqu’à présent aucune drogue n’a été approuvée en essai clinique. Améliorer notre connaissance des voies de signalisation dans lesquelles HIF-1 est impliqué permettrait de cibler HIF-1 en limitant les effets secondaires du traitement.
La croissance fulgurante des tumeurs solides fait que leurs besoins en oxygène et nutriments surpassent rapidement ce que le sang leur fournit. Par conséquent, certaines parties de la tumeur, en particulier au centre de la masse tumorale, ont des niveaux d’oxygénation très réduits par rapport aux cellules saines. Leur survie dépend des mécanismes qui leur permettent de s’adapter à ces conditions.
Le saviez-vous ?
- L’hypoxie tumorale se produit lorsque les cellules cancéreuses sont privées d’oxygène
- L’hypoxie tumorale se produit dans de nombreuses tumeurs, notamment celles du sein, des poumons et du côlon
- Le taux d’hypoxie corrèle avec le mauvais pronostic vital des patients atteints de cancer
- HIF-1 est l’un des gènes clés permettant aux cancers de survivre dans un milieu pauvre en oxygène
HifReg : de nouvelles pistes pour cibler HIF-1
Afin d’identifier avec précision le réseau de protéines interagissant avec ou activées par HIF-1, l’équipe du professeur Dittmar au Luxembourg Institute of Health (LIH) a adopté une approche systématique : l’équipe a utilisé la technologie PrISMa, récemment mise au point par le laboratoire Dittmar. Cette technologie produit de très larges collections de données qui, pour être comprises dans leur intégralité, nécessitent une analyse bioinformatique poussée. Cette analyse a permis de mettre en évidence l’interaction de HIF-1 avec des voies de régulation cellulaires majeures. L’interaction avec les « ubiquitine E3 ligases », des molécules qui peuvent cibler directement une protéine comme HIF-1 pour la détruire, est particulièrement intéressante. Comprendre comment ces protéines influent sur la stabilité de HIF-1 permettra de développer de nouveaux traitements neutralisant la capacité de HIF-1 à favoriser la croissance des tumeurs.
« HifReg permettra d’élucider la façon dont HIF-1 peut être ciblé par les traitements anticancéreux », explique le professeur Gunnar Dittmar, chef de l’équipe de recherche sur la Protéomique de la Signalisation Cellulaire et chef de projet de HIFReg.
Prof. Gunnar Dittmar
Le professeur Gunnar Dittmar est le chef de l’équipe de recherche sur la Protéomique de la Signalisation Cellulaire du département infection et Immunité au LIH. Sa technique de recherche utilise la protéomique basée sur la spectrométrie de masse quantitative, dans le but de comprendre les réseaux d’interaction protéiques et les voies de signalisation des systèmes cellulaires et des tissus. Ces découvertes permettent d’améliorer le diagnostic et de développer de nouveaux traitements.
Un projet qui pourrait fournir de nouvelles cibles pour soigner le cancer
« Ce projet nécessite de nombreuses techniques, comme de l’analyse interactomique, le clonage de différents mutants et la génération de lignées de cellules cancéreuses avec une version désactivée de HIF-1 ainsi que l’utilisation d’échantillons de carcinomes du poumon et du côlon, dans le but de mieux comprendre la régulation d’HIF-1 », explique le professeur Dittmar.
HifReg permettra d’élargir les connaissances sur la régulation de HIF-1. L’analyse systématique d’échantillons de carcinome du côlon pour déterminer les niveaux d’expression de HIF-1 et de ses régulateurs potentiels fournira, pour la première fois, une vue détaillée de la façon dont l’expression de HIF-1 est modifiée chez les patients. Les enzymes ubiquitinées étant des cibles médicamenteuses particulièrement intéressantes, pour lesquelles un certain nombre d’inhibiteurs ont déjà été mis au point ou sont en cours de développement, leur lien avec HIF-1 offriront de nouvelles pistes pour cibler cette molécule.
Le cœur d’une masse tumorale et souvent en hypoxie car elle est mal irriguée par les vaisseaux sanguins qui accèdent difficilement au centre de la tumeur, et car les cellules s’y multiplient de manière incontrôlée. Les cellules cancéreuses en hypoxie sont capables de réorganiser leur métabolisme et d‘échapper ainsi aux traitements chimiothérapeutiques.
« Le ciblage efficace et spécifique de HIF-1 est un besoin non satisfait jusqu’à présent. », conclut le professeur Gunnar. « Comprendre comment HIF-1 est stabilisé ouvrira de nouvelles possibilités pour le cibler dans le cadre du traitement des tumeurs solides. Ces données permettront de caractériser plus précisément les patients atteints de cancers solides et de personnaliser leur traitement en fonction de l’expression des principaux détecteurs d’oxygène et régulateurs métaboliques.»
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